朱棣带领燕军内外夹攻李景隆，李景隆乘夜率先逃跑。李景隆一败再败，建文帝改任盛庸大将军。燕军因为屡胜轻敌大败，朱棣被南军包围，此后双方互有胜败。
建文四年正月，燕军进入山东，绕过济南，进抵宿州，双方相持于淝河。建文帝以割地分南北朝为条件同燕王议和，却被拒绝。燕军进入南京城，历时4年的“靖难之役”以燕王朱棣的胜利而告终。朱棣在群臣的拥戴下即皇帝位，年号永乐。“靖难之役”给明初刚刚有所恢复的社会经济以较大的破坏，而直接遭到战争危害的地区，破坏更为严重。
朱棣大肆杀戮迎附建文帝的文臣武将，齐泰、黄子澄、景清等被夷族。方孝孺因不肯为朱棣撰写即位诏书，被诛九族，其朋友门生又被作为一族而全部遭杀害，十族共诛873人。先后共有数万人因为政治立场与朱棣敌对而惨死。
仁宣之治
朱棣去世后，太子朱高炽即帝位。朱高炽身体十分肥胖，而且有足疾，不善骑射，行走不便，但为人宽厚仁慈。朱棣比较欣赏次子朱高煦，但因为又异常喜欢朱高炽的儿子朱瞻基，最终还是立朱高炽为太子，立l4岁的朱瞻基为皇太孙。朱棣亲自挑选著名文臣担任朱瞻基的老师，并多次指明皇孙是可造之才，要求老师一定要尽心协力。同时朱棣总是将朱瞻基带在身边远征漠北，让他了解如何带兵打仗，锻炼他的勇气，这对后来朱瞻基的亲征有非常大的帮助。朱棣经常带朱瞻基到农家看看，让他了解农家的艰辛，使他以后做一位爱民的好皇帝。朱瞻基后来成为优秀的守成之君，是与朱棣对其精心教导有莫大关系的。